Ngày 16 tháng 11 năm 2004, Bush đề cử Rice nhận chức Bộ trưởng Ngoại giao thế chỗ của Powell, người vừa tuyên bố từ chức. Bush cũng bổ nhiệm phụ tá của Rice, Stephen Hadley, vào chức vụ cố vấn an ninh quốc gia thay thế Rice.

Ngày 19 tháng 1 năm 2005, ủy ban ngoại giao thượng viện biểu quyết 16–2 phiếu trình quốc hội phê chuẩn sự đề cử, hai phiếu chống là của John Kerry và Barbara Boxer thuộc đảng Dân chủ. Ngày 26 tháng 1 năm 2005, thượng viện phê chuẩn với 85–13 phiếu. Số phiếu chống cao nhất trong một lần biểu quyết phê chuẩn bộ trưởng ngoại giao kể từ năm 1825. Các thượng nghị sĩ bỏ phiếu chống nhằm đòi hỏi "Tiến sĩ Rice và chính phủ Bush phải chịu trách nhiệm về những thất bại của họ tại Iraq và trong cuộc chiến chống khủng bố." Tất cả phiếu chống đều đến từ các thượng nghị sĩ Dân chủ hay độc lập.

Người ta cho rằng Bush và Rice có mối quan hệ rất thân tình. Họ gặp nhau trong thập niên 1990 sau khi Rice làm việc cho cựu Tổng thống George H. W. Bush trong cương vị của một cố vấn hàng đầu về Liên Xô và Đông Âu. Cả hai cùng chia sẻ với nhau niềm đam mê dành cho thể thao, thể hình và niềm tin tôn giáo, từ đó tạo dựng một tình bạn thân thiết. Một số nhà phân tích tin rằng đó là mối quan hệ gần gũi nhất giữa một tổng thống và một bộ trưởng ngoại giao nếu không kể một mối giao hảo tương tự giữa Tổng thống Richard Nixon và Bộ trưởng Ngoại giao Henry Kissinger vào đầu thập niên 1970.

Ngày 30 tháng 10 năm 2005, Rice trở về quê nhà, tiểu bang Alabama, để tham dự lễ tưởng niệm Rosa Parks, người từng là nhân tố kích hoạt Phong trào Dân quyền Mỹ. Rice nói rằng bà cùng những người lớn lên ở Alabama trong giai đoạn hoạt động tích cực của Parks có thể không nhận biết ảnh hưởng của Parks trên cuộc đời mình, "nhưng tôi có thể nói rằng nếu không có bà Parks, có lẽ tôi không thể có mặt tại đây với tư cách là một bộ trưởng ngoại giao".[24]

Cải tổ Bộ Ngoại giao

Sau khi nhậm chức vào tháng 1 năm 2005, Rice bắt tay cải tổ và tái cấu trúc toàn bộ guồng máy của bộ ngoại giao, nhắm vào mục tiêu "làm việc với nhiều đối tác của chúng ta trên khắp thế giới...cùng xây dựng và củng cố những thể chế dân chủ đang điều hành tốt đất nước, đáp ứng các nhu cầu của người dân và theo đuổi những đối sách có tính xây dựng trên bình diện quốc tế".[25]

Kế hoạch cải tổ của Rice dựa trên năm yếu tố nền tảng:

• Tái bố trí các nhà ngoại giao: chỉ gởi họ đến những nơi nào thật sự cần đến họ.
• Yêu cầu các viên chức ngoại giao phải đến phục vụ tại những "địa điểm khó khăn" nhằm thu đạt kiến thức cần thiết ít nhất về hai khu vực, và thông thạo ít nhất hai ngoại ngữ.
• Tập chú vào những giải pháp cấp vùng cho các vấn đề khủng bố, buôn bán ma tuý và tật bệnh.
• Cung cấp sự hỗ trợ của Hoa Kỳ cho các quốc gia khác, trên căn bản hợp tác song phương, nhằm giúp các nước này cải thiện hạ tầng cơ sở và giảm thiểu sự phụ thuộc vào nước ngoài.
• Thiết lập một chức danh cao cấp, giám đốc hỗ trợ hải ngoại, chịu trách nhiệm về viện trợ nước ngoài, thống nhất về mặt quản lý các chương trình viện trợ.

Rice nói rằng các cải tổ trên là cần thiết để giúp "duy trì an ninh, chống nạn nghèo đói, và tiến hành các cải cách dân chủ" ở các quốc gia này, và giúp cải thiện hệ thống pháp lý, kinh tế, y tế và giáo dục ở hải ngoại.[25][26]

Suốt trong thời gian tiến hành kế hoạch cải tổ, được công bố tại Đại học Georgetown ngày 18 tháng 1 năm 2006, Rice nêu rõ sự mất cân đối giữa con số nhân viên ngoại giao của Hoa Kỳ với dân số tại các quốc gia họ đang phục vụ. Rice dẫn chứng, "Số nhân viên ngoại giao của chúng ta tại Đức, quốc gia có 82 triệu dân, ngang bằng với con số nhân viên chúng ta đang có ở Ấn Độ, mà dân số nước này là một tỉ". Bà nhận xét rằng nhiều nhân viên ngoại giao làm việc tại những nơi có điều kiện tốt, như Âu châu, cần được điều chuyển đến những nước như Trung Quốc, Brazil, Ai Cập, Nigeria, Indonesia, Nam Phi và Liban, những nơi đó, theo lời bà, là "tuyến đầu trên mặt trận ngoại giao của chúng ta".

Rice cũng yêu cầu tất cả nhân viên ngoại giao Mỹ phải có thời gian phục vụ tại "những tiền đồn gian khổ", đối diện với "những thách thức trong công việc" tại "những quốc gia bất ổn như Iraq, Afghanistan, Sudan và Angola". Rice nhấn mạnh rằng điều này sẽ giúp cải thiện hệ thống pháp lý, kinh tế, chăm sóc sức khoẻ và giáo dục tại các nước ấy.

Trong bài diễn văn của mình, Rice nhấn mạnh đến tính thiết yếu của việc tìm kiếm các giải pháp riêng cho các vấn đề của khu vực, hơn là dựa vào một đáp án duy nhất áp dụng cho mọi tình thế. Rice cũng nêu rõ sự cần thiết phải tìm kiếm các giải pháp xuyên quốc gia, cho rằng "trong thế kỷ XXI, các khu vực địa lý ngày càng trở nên đồng nhất trong phương diện kinh tế, chính trị và văn hóa. Điều này tạo ra những cơ hội mới nhưng cũng đem đến nhiều thách thức mới, đặc biệt là những hiểm họa xuyên quốc gia như khủng bố, buôn bán vũ khí, buôn bán và vận chuyển ma tuý, và bệnh tật".[25]

Một khía cạnh khác cần được quan tâm khi thiết lập các giải pháp cấp vùng là tính sẵn sàng của các đội "phản ứng nhanh" hầu có thể giải quyết các vấn đề như bệnh tật, thay vì phải chờ đợi chuyên gia được gởi đến từ toà đại sứ như trước đây. Điều này có nghĩa là các nhà ngoại giao phải rời bỏ văn phòng và nỗ lực nhiều hơn nhằm "địa phương hoá" các hoạt động ngoại giao tại nước ngoài. Bà bộ trưởng yêu cầu các nhà ngoại giao phải đến những "trung tâm dân cư mới đang bùng nổ" và đi nhiều hơn để trở nên quen thuộc với người dân địa phương và những vấn nạn của họ.[25]

Cuối cùng, Rice công bố kế hoạch tái cấu trúc cơ quan hỗ trợ hải ngoại của Hoa Kỳ, trong đó bà đề cử Randall L. Tobias vào vị trí đứng đầu Cơ quan Phát triển Quốc tế Hoa Kỳ (USAID). Tobias, hàm thứ trưởng, sẽ tập chú vào các nỗ lực giúp đỡ các nước khác và thống nhất các hoạt động viện trợ riêng lẻ. Các viên chức bộ ngoại giao miêu tả động thái này là để "bảo đảm các khoản chi tiêu ở hải ngoại tập trung hơn và hiệu quả hơn".

Rice nói rằng những sáng kiến này là cần thiết để thích ứng với thời kỳ hết sức đặc biệt hiện nay. Bà so sánh chúng với những sáng kiến lịch sử được đưa ra ngay sau Chiến tranh thế giới thứ hai mà bà cho rằng đã giúp ổn định Âu châu cho đến ngày nay. Rice tin rằng kế hoạch cải tổ của bà không chỉ ảnh hưởng đến chính phủ các nước mà còn giúp thay đổi cuộc sống của người dân thông qua những biện pháp hữu hiệu nhằm giải quyết các vấn đề như AIDS, giáo dục cho phụ nữ, và chủ nghĩa bạo lực cực đoan.

Công du

Trong cương vị bộ trưởng ngoại giao, Rice đã du hành hàng trăm ngàn dặm để đến thăm gần 70 quốc gia. Ngay trong năm đầu tiên Rice đã trải qua nhiều dặm đường hơn người tiền nhiệm của mình, Colin Powell, đã đi trong năm năm tại chức.

Tháng 2 năm 2005, Rice bắt đầu chuyến viếng thăm mở rộng đến Âu châu và Trung Đông lần đầu tiên trên cương vị bộ trưởng ngoại giao. Bà đến thăm Đức, Anh, Ba Lan, Thổ Nhĩ Kỳ, Israel, Palestine, Ý, Pháp, Bỉ và Luxembourg.

Tháng 4 năm 2005, Rice đến Nga để hội kiến với tổng thống Vladimir Putin, viếng thăm một đất nước mà bà đã hiểu biết về nó với tư cách là một chuyên gia trong thời gian dạy đại học, cũng như trong thời gian phục vụ tại hội đồng an ninh quốc gia. Trên máy bay, Rice đã có nhận xét với các phóng viên: "Có những diễn biến không tích cực về mặt dân chủ", nhưng bà tiếp "Mặc dù có một số diễn biến tiêu cực, tôi nghĩ rằng đã có nhiều tiến bộ đáng kể trong lĩnh vực tự do cá nhân tại Nga, và đó là điều quan trọng." Khi gặp riêng Putin, Rice nói "Chúng tôi xem nước Nga là đối tác trong nỗ lực giải quyết các vấn đề cấp vùng, như Balkans hay Trung Đông."

Trong một chương trình phỏng vấn của đài phát thanh Echo Moscow, khả năng nói tiếng Nga của Rice bị thử thách khi được hỏi về những dự định liên quan đến khả năng tranh cử tổng thống. Một nữ sinh hỏi, "Một ngày nào đó bà sẽ ra tranh cử tổng thổng?" Rice trả lời "Tổng thống, da, da" trước khi vội vàng nói "nyet, nyet, nyet." Khi một cô gái Nga hỏi làm thế nào để trở nên giống như bà, Rice trả lời bằng tiếng Anh, "Tôi không muốn nói về mình."

Ngày 15 tháng 8 năm 2008, một tuần sau khi hàng ngàn lính Nga tiến vào Nam Ossetia và phần còn lại của Gruzia, bà Rice rời Pháp để sang Gruzia với hy vọng sẽ thúc đẩy được việc thi hành thỏa thuận ngưng bắn do Tổng thống Pháp Nicolas Sarkozy làm trung gian. "Ðã đến lúc cuộc khủng hoảng này phải chấm dứt," bà Rice nói ngày 14 tháng 8 sau khi gặp ông Sarkozy ở miền Nam nước Pháp. Bà kêu gọi Moskva và Tbilisi hãy ký kết thỏa thuận ngưng bắn ngay lập tức.

Sau khi Nga chính thức công nhận những lãnh thổ đã ly khai khỏi Gruzia, ngày 26 tháng 8 năm 2008, Ngoại trưởng Rice nói quyết định công nhận nền độc lập của hai vùng ly khai ở Gruzia là điều "vô cùng đáng tiếc." Bà nói Hoa Kỳ coi Abkhazia và Nam Ossetia như nằm trong "những đường biên giới đã được quốc tế thừa nhận của Gruzia" và sẽ sử dụng quyền phủ quyết tại Hội đồng Bảo an Liên Hiệp Quốc để ngăn chặn bất cứ cố gắng nào của Nga nhằm thay đổi quy chế của những vùng đó. Anh, Đức và Pháp cũng chỉ trích quyết định của Nga.